Новое лекарство от холестерина уже много лет лежит на полке: открытие ученых

Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из основных причин смертности в мире, а высокий уровень холестерина является важным фактором риска. Несмотря на высокую эффективность современных препаратов, некоторые пациенты не достигают целевых показателей уровня холестерина или не могут принимать определенные лекарства из-за побочных эффектов.

Результаты были опубликованы в журнале Nature. Чтобы понять значение открытия, важно понять роль печени. Именно этот орган отвечает за удаление холестерина ЛПНП из крови — через специальные рецепторы на поверхности клеток. Чем больше таких рецепторов активно работает, тем эффективнее происходит очистка. Статины и ингибиторы PCSK9 действуют, поддерживая или увеличивая количество этих рецепторов.

Как действуют статины, какие у них побочные эффекты и когда их нельзя принимать: отвечает врач

Новое исследование, проведенное на мышах и клетках человека, выявило другую цепочку событий. При высоком уровне холестерина в пище белок Ral активируется. Чем сильнее его активация, тем меньше рецепторов ЛПНП остается доступными на поверхности клеток печени. Ключевой частью этого процесса оказался фермент катепсин А - CTSA. Когда ученые заблокировали CTSA с помощью низкомолекулярного ингибитора (вещества, которое ингибирует другое), рецепторы ЛПНП стабилизировались, а уровень циркулирующего холестерина у мышей снижал.

Ведущий автор работы, заслуженный профессор медицины и фармакологии, директор Центра исследований диабета Калифорнийского университета в Сан-Диего и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UC San Diego/UCLA) Алан Салтиел подчеркнул принципиальную новизну открытия: этот механизмполностью независим от мишеней, на которые воздействуют статины и ингибиторы PCSK9. По его словам, открытие может предоставить новую цель для лечения, которая ранее не рассматривалась в рамках этого механизма.

Статус препарата придает открытию особую практическую ценность. Ингибитор CTSA уже прошел первую фазу клинических испытаний на людях, но с другой целью: его разработали для лечения сердечной недостаточности. На первом этапе были получены предварительные данные о безопасности и переносимости, но разработка была остановлена ​​по стратегическим причинам. Теперь ученые планируют испытания II фазы – на этот раз в качестве средства против высокого уровня холестерина.

Салтиел отметил, что препарат на самом деле «лежит на полке» и потенциально может достичь пациентов быстрее, чем это происходит с лекарствами, начинающимися с нуля.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США и Американской диабетической ассоциацией.

Статины: добро или зло

Пока новый препарат находится в разработке, статины и ингибиторы PCSK9 остаются действительными и эффективными антихолестериновыми препаратами. Первые подавляют работу фермента HMG-CoA редуктазы – ключевого звена в цепи производства молекул холестерина. В результате клетки печени резко снижают собственное выделение этого вещества. Печень запускает стратегию реагирования: на ее поверхности активируются те же рецепторы-захватчики, которые улавливают циркулирующий «плохой» холестерин (ЛПНП) из кровотока и направляют его на утилизацию. Таким образом, статины действуют сразу с обеих сторон: блокируют внутренний источник холестерина и одновременно усиливают его выведение из сосудов.

Ингибиторы PCSK9 снижают уровень холестерина ЛПНП («плохой» холестерин), блокируя белок PCSK9, который в норме связывается с рецепторами ЛПНП на клетках печени и направляет их на разрушение. Когда PCSK9 блокируется, эти рецепторыне разрушаются, а возвращаются на поверхность клетки и продолжают поглощать холестерин из крови. В результате увеличивается количество рабочих рецепторов, печень более эффективно очищает кровь от ЛПНП, а его концентрация в кровотоке значительно снижается. Именно поэтому ингибиторы PCSK9 способны дополнительно снижать уровень ЛПНП на 50-60% даже у пациентов, уже принимающих статины.